MicroRNAs, genes Hox e suas costelas

Durante o desenvolvimento, o embrião de vertebrado passa por uma etapa de segmentação que resulta na formação dos somitos ao longo do corpo. A priori, estes “blocos” de tecido mesodérmico são morfologicamente idênticos. Entretanto, cada somito dará origem a uma vértebra específica, dependendo da sua localização no eixo anteroposterior. Isto é possível por que cada somito expressa uma combinação específica de fatores de transcrição Hox, que o confere uma identidade singular e determina, por exemplo, que vértebra este formará.

O papel dos genes Hox na determinação da identidade de segmentos em animais é bem estudado. Tanto em vertebrados quanto em invertebrados, alteração nos padrões de expressão de genes Hox podem resultar em transformações homeóticas, onde uma estrutura normalmente característica de um segmento se desenvolve em outro. Dentre os mais famosos exemplos está a mutação em D. melanogaster na região regulatória do gene antennapedia, membro da família de genes Hox, resultando na conversão das antenas em um par de patas.

Os diversos membros da família de genes Hox são expressos em regiões específicas ao longo do eixo anteroposterior e a identidade de cada segmento do corpo depende de que gene Hox este expressa. Para que este processo ocorra corretamente, pensar-se-ia que os limites entre cada domínio de expressão precisariam ser delimitados com precisão. Este porém, não é o caso e o que se observa na verdade é considerável sobreposição de expressão entre domínios de diferentes genes Hox. Por este motivo, especula-se que algum mecanismo de ajuste-fino existe para determinar onde acaba o domínio de um gene Hox e começa o de outro. Em um artigo publicado na edição de novembro deste ano na PNAS, McGlinn e colaboradores demonstram que microRNAs (miRNA) podem ser responsáveis pela ”demarcação” de domínios de expressão de gene Hox. MiRNAs, como o nome sugere, são RNAs pequenos, compostos de aproximadamente 23 nucleotídeos, que são capazes de se ligar em seqüências complementares de RNAs (geralmente na região 3’ não-codificante) e regular negativamente a expressão do gene-alvo.

Estudos anteriores mostraram que o miRNA miR-196 está localizado na vizinhança de genes Hox e que possui a capacidade (ao menos in vitro) de inibir a expressão de genes Hox. No atual estudo, os autores utilizaram pequenas moléculas (antagomiRs) para anagonizar a expressão do miR-196 e definir o papel deste miRNA in vivo. Se o miR-196 de fato antagoniza genes Hox durante a formação dos somitos, a inibição da expressão do miR-196 resultaria em expansão da expressão de algum gene Hox e possivelmente alteração na identidade de algum somito. Exatamente o resultado observado. Entre outros resultados, os autores mostram que inibição do miR-196 em embriões de galinha resulta em sutil expansão do domínio de expressão do gene Hoxb8 e também na transformação da 14 vértebra cervical em vértebra torácica (esta passa a produzir uma costela extra!).

Para aqueles que achavam que o estudo do desenvolvimento embrionário se resumiria a determinar que gene(s) formam um determinado órgão - e pensavam que esse negócio de seqüência regulatória chegou só pra dificultar a tarefa – adicione mais uma variável cabeluda à equação: miRNAs.

McGlinn E, Yekta S, Mansfield JH, Soutschek J, Bartel DP, & Tabin CJ (2009). In ovo application of antagomiRs indicates a role for miR-196 in patterning the chick axial skeleton through Hox gene regulation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106 (44), 18610-5 PMID: 19846767