Em um estudo publicado em Janeiro de 2010 na revista PLOS Genetics o grupo do pesquisador do Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Mike Eisen demonstrou o quão pouco sabemos da evolução das seqüências regulatórias, isto é, seqüências que favorecem (“enhancer”) ou inibem (“silencers”) a transcrição (DNA→RNA).
Uma seqüência regulatória, em particular um enhancer, é um pedaço de DNA contendo em geral 400-800 pares de bases de DNA (as letrinhas ATCG), contendo vários sítios de ligação (“binding sites”) para fatores de transcrição (proteínas que se ligam ao DNA).
Tudo bem, parece complicado, mas não é tanto. Vamos tentar simplificar. Muita gente lembra ou já ouviu falar do modelo chave-fechadura utilizado ao falarmos da interação entre uma enzima e substrato. Neste modelo uma enzima só funciona com o seu substrato específico e reações enzimáticas tão importantes para o funcionamento do nosso corpo dependem dessas interações. Com um enhancer a lógica é parecida: o fator de transcrição (como a enzima) só se liga a um pedaço de DNA específico (como o substrato). O que complica um pouco a nossa estória é que um enhancer é composto por vários fatores de transcrição diferentes (várias enzimas) que podem se ligar a diferentes pedaços de DNA (vários substratos). Como numa reação enzimática em que podemos medir a concentração de um determinado produto como resultado da interação enzima-substrato, a quantidade de transcrição nos diz quanto um determinado enhancer está ativo. Assim a estrutura dos enhancers é um código bastante complexo e entender como este código é formado e evolui ao longo dos tempos é um dos grandes enigmas da Evo-Devo atual.
Qual a importância de se entender as seqüências regulatórias e sua evolução? Como já discutimos em vários posts do blog, os genomas (conjunto total de DNA) de organismos multicelulares são em grande parte constituídos por seqüências potencialmente regulatórias. O que o grupo de Mike Eisen tem procurado entender nos últimos anos é como essas seqüências regulatórias são formadas e como elas se modificam ao longo dos anos (evoluem, mas não no sentido de melhoramento per se).
O modelo mais aceito na literatura para a evolução destes enhancers em moscas-da-fruta é que a região funcional do enhancer, a região do DNA em que o fator de transcrição é capaz de se ligar, seria mais conservada em seqüência do DNA que as regiões adjacentes (próximas). Assim vários grupos defendem a hipótese que uma gramática conservada (“cis-regulatory grammars”) existiria e seria produto direto da seleção natural atuando nestas regiões. A principal evidência apontada por esses grupos é a conservação destas seqüências funcionais entre as diferentes espécies de moscas-da-fruta.
O presente artigo de Eisen propõe que essa aparente gramática conservada pode ser na verdade uma conseqüência indireta dos diversos processos que um genoma, no caso da mosca-da-fruta, é submetido globalmente. Dentre estes processos a forte tendência a deleções (perdas de pedaços de DNA) nos genomas das drosófilas poderia explicar, ao menos em parte, esta aparente conservação observada nas espécies de moscas-da-fruta atuais.
Para mim a principal mensagem levantada pelo presente estudo é que as vezes nos esquecemos que o processo de mutação é randômico e que vários fatores globais observados nos genomas não necessariamente são frutos da seleção natural. Acho que isso é uma coisa meio que do ser humano, tendemos a achar que tudo que é observado tem uma finalidade, um por que. Acredito que só novos estudos podem nos ajudar a desvendar enigmas como esses..
Lusk, R., & Eisen, M. (2010). Evolutionary Mirages: Selection on Binding Site Composition Creates the Illusion of Conserved Grammars in Drosophila Enhancers PLoS Genetics, 6 (1) DOI: 10.1371/journal.pgen.1000829
Excelente post, Rodrigo, parabéns!!
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